Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 5

Pod koniec 28-dniowego okresu badania poziom tryptazy w plwocinie był znacząco niższy w grupie SB010 niż w grupie placebo (mediana 6,39 ng na mililitr [przedział międzykwartylowy, 2,03 do 13,88] w stosunku do mediany, 13,10 ng na mililitr [ odstęp międzykwartylowy, 6,05 do 22,77], P = 0,05). Na wywołane alergenem poziomy FeNO i nadreaktywność dróg oddechowych na metacholinę pozostały niezmienione przez SB010 lub placebo 24 godziny po prowokacji (Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). Bezpieczeństwo i zdarzenia niepożądane
Tabela 1. Tabela 1. Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły podczas 28-dniowego okresu badania, w zależności od układu narządowego. Nie zanotowano istotnych różnic w zdarzeniach niepożądanych między pacjentami otrzymującymi SB010 a pacjentami otrzymującymi placebo w trakcie 28-dniowego okresu badania. Ośmiu pacjentów w grupie placebo, w porównaniu z sześcioma pacjentami z grupy SB010, miało zdarzenie niepożądane (Tabela 1). W okresie badania nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane. Analiza punktów końcowych bezpieczeństwa nie ujawniła żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Nie było znaczących różnic między grupami w stężeniu TNF-. przed terapią i po leczeniu, interleukinami 1. i 8, białkami chemotaktycznymi i 4 monocytów, białkiem zapalnym makrofagów 1., chemokiną pochodzącą od makrofagów i białkiem 10 indukowalnym przez interferon (tabela W obu grupach nie stwierdzono istotnego wzrostu poziomu czynnika reumatoidalnego lub przeciwciał przeciwjądrowych.
Dyskusja
Inhalacja alergenu wziewnego oskrzelowego jest powszechnie akceptowanym modelem in vivo do obserwacji alergicznego zapalenia i zwężenia oskrzeli. 19,25 Wszystkie nowe podejścia terapeutyczne skierowane na szlaki cytokin Th2, takie jak interleukina-4,26-28 interleukina-5,29-31 interleukina-13,32,33 i grasicza limfopoetyna zrębowa (TSLP) 34, które są obecnie w późniejszych stadiach rozwoju, skutecznie łagodziły późną odpowiedź astmatyczną we wczesnych próbach klinicznych. W tym badaniu leczenie za pomocą SB010 znacznie poprawiło czynność płuc podczas wczesnych i późnych odpowiedzi na astmę po inhalacji alergenu. Ponieważ SB010 swoiście i selektywnie celuje w czynnik transkrypcyjny GATA3, dane te silnie potwierdzają znaczenie zależnych od GATA3 i regulowanych szlaków w odpowiedzi astmatycznej po inhalacji alergenu u pacjentów z fenotypem astmy oskrzelowej Th2.6
Pacjenci w naszym badaniu mieli łagodną alergiczną astmę z typowym endotypem kierowanym przez Th2, na co wskazują podwyższone poziomy eozynofilów we krwi i plwocinie oraz podwyższone poziomy FeNO.35,36. Ten endotyp typu 2 występuje nie tylko w prototypowej atopii i astmę alergiczną, ale ostatnio zaobserwowano ją również w innych fenotypach klinicznych astmy, w tym hipereozynofilowej późnej astmy, uporczywej i ciężkiej astmie oraz astmie wrażliwej na aspirynę.5,37,38 Kryteria włączenia do badania zaprojektowano tak, aby obejmowały szerokie spektrum pacjentów z tym endotypem (np. wymagające jedynie obecności eozynofilów w plwocinie ), a dane dotyczące czynności płuc wykazały, że SB010 ma znaczący wpływ na tę populację. SB010 miał bardziej wyraźny efekt łagodzący na późną odpowiedź astmatyczną, ale było również znaczące osłabienie we wczesnej odpowiedzi na astmę. Ten podwójny tryb działania w obu fazach odpowiedzi astmatycznej opisano dla glukokortykoidów anty-IgE39 i anty-TSLP34, ale nie wziewnych.40
Główna rola GATA3 w regulacji odpowiedzi Th2 jest dobrze ugruntowana. Wykazano, że zarówno rozwój, jak i utrzymanie funkcji efektorowych Th2 zależą ściśle od GATA3.41. Ostatnio badacze zidentyfikowali podstawową funkcję GATA3 w wrodzonych komórkach limfatycznych typu 2.42 Jednak ten czynnik transkrypcyjny ma również ważne funkcje, które znacznie wykraczają poza jego wpływ na podzbiór komórek Th2. GATA3 ulega również ekspresji w komórkach tucznych, 41 eozynofilach, 43 i komórkach nabłonka dróg oddechowych, gdzie kontroluje ekspresję cytokin typu 2 i mechanizmy efektorowe związane z alergiczną reakcją alergiczną. 44,45 Po prowokacji alergenem wczesna odpowiedź astmatyczna zależy od degranulacja komórek tucznych, podczas gdy późna odpowiedź astmatyczna jest uważana za preferencyjnie zależną od komórek T i towarzyszy jej znaczny napływ eozynofili do dróg oddechowych i światła drogi oddechowej. Komórkowa tryptaza masztowa stanowi wiarygodny i niezawodny marker aktywacji mastocytów i degranulacji komórek tucznych. Nasze wyniki wskazują, że SB010 bezpośrednio lub pośrednio wpływa na te komórki efektorowe odpowiedzi astmatycznej po inhalacji alergenu. Jest prawdopodobne, że SB010 pełni tę funkcję hamującą i modulującą w podwójny sposób, zarówno przez modulowanie komórek Th2, a przez to pozbawienie komórek efektorowych czynników przeżycia i aktywacji, a także bezpośrednio interferuje z mRNA GATA3 w granulocytach eozynochłonnych i komórkach tucznych w miejscowym zapaleniu. papierowa chusteczka Konieczne są dodatkowe badania mechanistyczne w celu dalszego wyjaśnienia biologicznych skutków leczenia specyficznym dla GATA3 DNAzymem. W naszym małym badaniu jeden pacjent z grupy SB010 miał nudności, a jeden miał świąd. Nasza baza danych jest zbyt mała, aby wyciągnąć jakiekolwiek wnioski na temat długoterminowego bezpieczeństwa tego leczenia, szczególnie w odniesieniu do zdarzeń zakaźnych.
Podsumowując, to próbne badanie pokazało, że leczenie za pomocą wziewnego DNAzymu w SB010 istotnie osłabiło zarówno odpowiedź wczesną fazy, jak i późną fazę astmy po prowokacji alergenem. Dalsze badania kliniczne są uzasadnione, aby zbadać, czy te efekty przekładają się na korzyści kliniczne u pacjentów z objawową, uporczywą astmą z dominującym fenotypem Th2.
[więcej w: chłoniak z komórek płaszcza, grzybica pochwy a brak okresu, terapia uzależnień warszawa wola ]

Powiązane tematy z artykułem: chłoniak z komórek płaszcza grzybica pochwy a brak okresu terapia uzależnień warszawa wola