AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 2

Przeprowadziliśmy badanie fazy w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności AZD9291 u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR, u których rozwinęła się oporność na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. Metody
Pacjenci
Pacjenci kwalifikowali się do włączenia do badania, jeśli mieli miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC, jeśli mieli znaną mutację uwrażliwiającą na inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR lub mieli wcześniejszą korzyść kliniczną (zgodnie z definicją kryteriów Jackmana w Tabeli S1 Dodatku Uzupełniającego22) od leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR, i jeśli mieli radiologicznie udokumentowaną progresję choroby, podczas gdy wciąż otrzymywali takie leczenie. Nie było górnej granicy liczby wcześniejszych inhibitorów EGFR lub terapii ogólnoustrojowych. Szczegóły dotyczące testowania EGFR T790M oraz kryteriów włączenia i wyłączenia znajdują się w Dodatkowym dodatku.
Przestudiuj badanie
Badanie to przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji. Protokół, który jest dostępny na stronie, został zatwierdzony przez lokalną instytucję kontrolną każdej uczestniczącej strony. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed badaniem.
Badanie zostało zaprojektowane przez sponsora (AstraZeneca) wspólnie z badaczami. Sponsor zebrał dane i przeanalizował je w powiązaniu z autorami. Pierwszy autor napisał pierwszą wersję manuskryptu. Wsparcie redakcyjne ufundowane przez sponsora zostało dostarczone przez iMed Communications. Zmienne farmakokinetyczne zostały obliczone przez BAST (Loughborough, Wielka Brytania) pod nadzorem płatniczym sponsora. Wszyscy autorzy dokonali przeglądu wkładu do rękopisu i podjęli decyzję o przesłaniu go do publikacji. Autorzy mieli dostęp do danych i zapewnili ważność przedstawionych tu wyników badań i przestrzeganie protokołu.
Projekt badania
Głównym celem było określenie bezpieczeństwa i skuteczności AZD9291. Kluczowe cele drugorzędne obejmowały określenie maksymalnej dawki związanej z dopuszczalnym poziomem zdarzeń niepożądanych, jak również określenie farmakokinetyki i aktywności przeciwnowotworowej środka. Badanie obejmowało zwiększenie dawki i kohortę do zwiększania dawki. Pacjenci w kohortach zwiększających dawkę otrzymali pojedynczą dawkę AZD9291 (w postaci kapsułek), a następnie okres oceny farmakokinetycznej; po 7 dniach otrzymywali tę samą doustną dawkę codziennie przez resztę badania, z dodatkową oceną farmakokinetyczną po codziennym ciągłym dawkowaniu. Każdy cykl leczenia AZD9291 miał 21 dni. Pierwsza testowana dawka wynosiła 20 mg na dobę. Każda następna kohorta dawkowa stanowiła 100% wzrost w stosunku do poprzedniej dawki, z wyjątkiem końcowej eskalacji dawki, która wynosiła od 160 mg raz na dobę do 240 mg raz na dobę. Więcej informacji można znaleźć w Dodatku uzupełniającym.
Jeśli w kohorcie eskalacji zaobserwowano jakiekolwiek oznaki aktywności klinicznej, można by otworzyć kohortę do zwiększania dawki dla tej dawki. Kohorty ekspansji były otwierane w określonej dawce dopiero po ustaleniu, że dawka ma akceptowalny profil skutków ubocznych w kohorcie eskalacji w celu umożliwienia zwiększenia dawki do następnego poziomu dawki. W kohortach ekspansji natychmiast rozpoczęto ciągłe, ciągłe dawkowanie, z ocenami farmakokinetycznymi po ciągłym dawkowaniu. Aby włączyć się do kohort do zwiększania dawki, pacjenci musieli przejść biopsję guza po progresji choroby podczas ostatniej linii leczenia w celu przetestowania EGFR T790M. Pacjenci kontynuowali AZD9291 do progresji choroby, rozwoju niedopuszczalnych działań niepożądanych lub wycofania zgody. Kontynuacja AZD9291 po progresji choroby była możliwa według uznania lekarza prowadzącego w porozumieniu ze sponsorem.
Pierwszy pacjent został zapisany 6 marca 2013 r. Data odcięcia danych przypada na sierpnia 2014 r., A badanie było w toku. Kontynuowano rejestrację w dodatkowych kohortach, w tym u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, oraz rozszerzenie fazy 2 (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym).
Oceny badań
Zdarzenia niepożądane zostały ocenione zgodnie z ogólnymi kryteriami terminologicznymi National Cancer Institute for Adverse Events, wersja 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf). Próbki krwi do oceny farmakokinetycznej uzyskano zarówno w fazie zwiększania dawki, jak iw fazie ekspansji dawki; dalsze szczegóły są dostępne w Dodatku Uzupełniającym. W kohortach ekspansji wstępnie potraktowane próbki z biopsji guza przetestowano pod względem statusu EGFR T790M w centralnym laboratorium za pomocą testu mutacji EGG cobas (Roche Molecular Systems).
W punkcie wyjściowym u wszystkich pacjentów wykonano obrazowanie nowotworu, obejmujące tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny klatki piersiowej i jamy brzusznej
[więcej w: klinika stomatologiczna warszawa, anatomia palpacyjna, dentysta bydgoszcz ]

Powiązane tematy z artykułem: anatomia palpacyjna dentysta bydgoszcz klinika stomatologiczna warszawa