AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 4

Nie stwierdzono istotnych różnic w nasileniu lub częstości występowania zdarzeń niepożądanych pomiędzy pacjentami z Azji i innych krajów. Odnotowaliśmy 6 przypadków potencjalnie podobnych do zapalenia płuc: 2 wystąpiło u pacjentów poza Japonią w Azji i 4 u pacjentów spoza Azji. Wszyscy 6 pacjentów przerwało AZD9291, a zdarzenie ustąpiło lub ustąpiło w momencie odcięcia danych; dalsze szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku. Tylko u 6 pacjentów wystąpiło niepożądane wystąpienie hiperglikemii, a u 11 pacjentów wystąpiło niepożądane wydarzenie polegające na wydłużeniu skorygowanego odstępu QT; żadne z tych zdarzeń nie spowodowało zmniejszenia lub przerwania podawania leku. Wystąpiło 7 śmiertelnych zdarzeń niepożądanych, z których jedno (zapalenie płuc) zostało zgłoszone jako prawdopodobnie związane z zażywaniem narkotyków.
Farmakokinetyka
Analizy farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na AZD9291, maksymalne stężenie w osoczu i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu wzrastały w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 20 do 240 mg po dawkach pojedynczych i wielokrotnych (Tabela S5 i Fig. S3 w Dodatku Dodatek). Dalsze szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku.
Skuteczność
Odpowiedź guza
Ryc. 2. Ryc. 2. Najlepsza zmiana procentowa w wielkości docelowej-uszkodzenia. Wykresy wulkaniczne dla najlepszej procentowej zmiany wielkości docelowego uszkodzenia są przedstawione dla wszystkich pacjentów (panel A), pacjenci, których guzy były dodatnie dla mutacji T790M przez test centralny ( Panel B) oraz pacjenci, u których guzy były ujemne pod względem mutacji T790M w centralnym teście (Panel C). Klucz kolorów w panelach B i C oznacza dzienną dawkę AZD9291. Linia przerywana przy 20% reprezentuje granicę dla określenia postępującej choroby, a linia przerywana przy -30% reprezentuje granicę dla określenia odpowiedzi częściowej. Gwiazdki oznaczają wartości imputowane: jeśli wiadomo, że pacjent zmarł w ciągu 14 tygodni (96 dni) po rozpoczęciu leczenia i nie miał oceny docelowej zmiany, którą można by ocenić, najlepszą zmianę przypisano jako 20%. D oznacza przerwanie badania.
Spośród 253 pacjentów leczonych we wszystkich poziomach dawek, 239 można było ocenić pod kątem odpowiedzi. Spośród 239 pacjentów 123 (51%; 95% przedział ufności [CI], 45 do 58) miało potwierdzoną częściową odpowiedź (122 pacjentów) lub pełną odpowiedź (1 pacjent), 78 (33%) miało stabilną chorobę, 34 (14%) miało postępującą chorobę, a 4 (2%) nie mogło być ocenione pod kątem odpowiedzi (Figura 2A). Szybkość zwalczania choroby (całkowita odpowiedź, częściowa odpowiedź lub stabilna choroba) wynosiła 84% (95% CI, 79 do 88). Nie było istotnej różnicy w obiektywnym odsetku odpowiedzi pomiędzy 150 azjatyckimi pacjentami (50%, 95% CI, 42 do 58) a 89 nie-azjatyckimi pacjentami (54%, 95% CI, 43 do 65). Wskaźnik odpowiedzi był podobny dla każdego z poziomów dawek AZD9291 (tabela S6 w dodatkowym dodatku).
Spośród 138 pacjentów z EGFR T790M potwierdzonych w centralnych testach, 127 można było ocenić pod kątem odpowiedzi. Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi wynosił 61% (78 ze 127 pacjentów, 95% CI, 52 do 70), a wskaźnik kontroli choroby wynosił 95% (121 ze 127 pacjentów, 95% CI, 90 do 98) (Figura 2B, oraz tabela S6 w dodatkowym dodatku). Z 62 pacjentów, u których nie wykryto EGFR T790M w centralnym badaniu, 61 można było ocenić pod względem odpowiedzi. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 21% (13 z 61 pacjentów, 95% CI, 12 do 34), a wskaźnik kontroli choroby wynosił 61% (37 z 61 pacjentów, 95% CI, 47 do 73) (wykres 2C, oraz tabela S6 w dodatkowym dodatku). Wskaźniki odpowiedzi według wcześniejszej terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR i mutacjami aktywującymi EGFR oraz wśród pacjentów bez wykrywalnej mutacji EGFR są pokazane na Fig. S4, S5 i S6 oraz Tabele S7 i S8 w Dodatku Uzupełniającym.
Czas przeżycia i czas wolny od progresji
Spośród 105 pacjentów w kohorcie ekspansji, którzy mieli potwierdzoną odpowiedź, 85% miało czas odpowiedzi 6 miesięcy lub dłużej. Jednak dane dotyczące 79% (83 ze 105 pacjentów) były cenzurowane w momencie odcięcia danych. Średni czas przeżycia bez progresji wynosił 8,2 miesiąca (41% dojrzałości [92 zdarzenia na 222 pacjentach]).
Ryc. 3. Ryc. 3. Przeżycie bez progresji według statusu w odniesieniu do EGFR T790M. Wyrażono szacunkowe wartości Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy otrzymali AZD9291 w dawkach od 20 do 240 mg dziennie. W podgrupie pacjentów z chorobą T790M-dodatnią (żółtą) mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 9,6 miesiąca. W podgrupie pacjentów z chorobą T790M-ujemną (kolor niebieski) mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 2,8 miesiąca. Zacienione obszary wskazują 95% przedziały ufności, a kropki cenzurują obserwacje.
W podgrupie pacjentów z wykrywalnym EGFR T790M, 88% pacjentów miało szacunkowy czas odpowiedzi wynoszący 6 miesięcy lub dłużej, z medianą czasu przeżycia bez progresji wynoszącą 9,6 miesiąca (95% CI, 8,3 do nieosiągnięcia, 30% dojrzałości) spośród wszystkich 138 pacjentów z tą mutacją (ryc. 3)
[przypisy: Gliwice stomatolog, stomatolog zielona góra, stomatolog poznań ]

Powiązane tematy z artykułem: Gliwice stomatolog stomatolog poznań stomatolog zielona góra