AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 5

Wśród pacjentów, u których nie wykryto EGFR T790M, u 69% pacjentów szacowany czas trwania odpowiedzi wynosił 6 miesięcy lub dłużej, a średni czas przeżycia bez progresji wynosił 2,8 miesiąca (95% CI, 2,1- 4,3, 71% dojrzałości) wśród wszystkich 62 pacjenci bez mutacji. Czas trwania leczenia dla pacjentów z wykrywalnym T790M i tych z niewykrywalnym T790M pokazano na Fig. S7 w Dodatku Uzupełniającym. Dyskusja
Rozwój lekooporności jest główną przeszkodą w skutecznym długotrwałym leczeniu pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR. Strategie leczenia pacjentów z EGFR T790M, najczęstszą przyczyną nabytej lekooporności, były utrudnione zarówno ze względu na brak skuteczności, jak i ograniczające dawkę efekty toksyczne.16,17 Wśród najbardziej skutecznych dotychczas strategii, połączenie afatynibu i cetuksymabu jest związane z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 29% (32% wśród pacjentów z EGFR T790M i 25% wśród pacjentów bez tego), ale wiąże się z istotnymi efektami toksycznymi dla skóry (20% stopnia 3 lub wyższym) i toksycznymi działaniami żołądkowo-jelitowymi (6% stopnia 3 lub wyżej) .23 Przeciwnie, stwierdziliśmy, że AZD9291 jako monoterapia była związana z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 61%, z ograniczonymi niepożądanymi skutkami skórnymi i żołądkowo-jelitowymi u pacjentów z EGFR T790M. Sugeruje to, że strukturalnie odmienny inhibitor EGFR, który jest selektywny pod względem zmutowanej postaci EGFR, może być klinicznie skuteczny i ma profil działania ubocznego, który nie ogranicza dawki u większości pacjentów, u których lekooporność z udziałem T790M miała rozwinięty. Od dawna wiadomo, że EGFR T790M jest mechanizmem oporności na leki, ale nasze badanie dostarcza dowodów klinicznych, że obecność T790M powoduje oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR.
Głównym celem tego badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności AZD9291. Dawka początkowa 20 mg została wybrana na podstawie przedklinicznych danych toksykologicznych i modeli heteroprzeszczepów, które przewidywały, że ta dawka będzie wystarczająca do hamowania EGFR T790M, podczas gdy dawki równoważne 80 mg lub więcej będą prowadzić do głębszego hamowania wzrostu guza .21 Leczenie AZD9291 doprowadziło do podobnych odsetków odpowiedzi u pacjentów z wykrywalnym T790M EGFR we wszystkich poziomach dawek. Jak sugerują badania przedkliniczne, leczenie AZD9291 było związane z ograniczonymi działaniami niepożądanymi ze strony skóry i żołądka. Przy dawkach 160 mg i 240 mg zaobserwowano wzrost częstości i ciężkości zdarzeń niepożądanych związanych z hamowaniem nieutrwalania EGFR, w tym wysypka, suchość skóry, świąd i biegunka. Sugeruje to, że przy tych poziomach dawek AZD9291 zaczyna bardziej hamować EGFR dzikiego typu u pacjentów. Dawka 80 mg raz na dobę jest oceniana dodatkowo jako pojedynczy czynnik u pacjentów z wykrywalnym EGFR T790M (numery ClinicalTrials.gov, NCT02094261 i NCT0215198).
Nasze badanie miało na celu zbadanie AZD9291 w kohortach pacjentów z opornością na T790M związaną z inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR i pacjentami z opornością nie zależną od T790M. AZD9291 wiązało się z wyższym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi i dłuższym czasem przeżycia bez progresji u pacjentów z opornością na lek zależną od T790M niż u osób z opornością, w której nie uczestniczyło T790M. Mimo że dane są nadal niedojrzałe (30% dojrzałości), aktualny średni czas przeżycia bez progresji choroby u pacjentów z wykrywalnym EGFR T790M (9,6 miesiąca) jest zachęcający. EGFR T790M został uznany za biomarker prognostyczny, ale nasze odkrycia pokazują, że jest to również biomarker prognostyczny dla skuteczności AZD9291.
W nabytej oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR pośredniczą mechanizmy inne niż T790M w około 40% raków.11 Chociaż mechanizmy nie są w pełni zrozumiałe, znane mechanizmy obejmują aktywację nie-EGFR obwodowych szlaków sygnałowych i transformację histologiczną (nabłonkowo-mezenchymalna). transformacja lub transformacja do drobnokomórkowego raka płuc); w niektórych przypadkach mechanizmy te mogą wynikać z niejednorodności nowotworów. AZD9291 było związane z odsetkiem odpowiedzi 21% wśród pacjentów bez wykrywalnego T790M EGFR i mniejszą (11%) wśród pacjentów, którzy byli T790M-ujemni i otrzymywali inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR jako ostatni schemat leczenia przed wejściem do badania. Tak więc, jednym z powodów aktywności AZD9291 u pacjentów bez wykrywalnego T790M EGFR może być efekt ponownego leczenia po wakacjach po leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR, jak opisano wcześniej w niektórych badaniach dotyczących gefitynibu.24
Aktualne podejścia do leczenia nowotworów odpornych na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR z mechanizmami opornościowymi niezwiązanymi z T790M obejmują badanie połączenia inhibitora EGFR i inhibitora MET; ta kombinacja była jednak ograniczona zarówno efektami toksycznymi, jak i brakiem skuteczności 5,26 Aktywność AZD9291 w połączeniu z jego profilem bezpieczeństwa może zapewnić możliwość oceny strategii leczenia skojarzonego, w tym z inhibitorami MET, w celu dalszej poprawy wyników klinicznych u pacjentów z opornością na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR.
Podsumowując, AZD9291 był związany z odpowiedziami nowotworowymi u większości pacjentów z zaawansowanym NSCLC, u których rozwinęła się oporność na lek zależny od T790M.
[przypisy: wagi apteczne, amyloza, laserowe obkurczanie pochwy ]

Powiązane tematy z artykułem: amyloza laserowe obkurczanie pochwy wagi apteczne