Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 7

Po kotransfekcji nadmiarem niezmydlającego RII, podstawowa aktywność PKA była zmniejszona w komórkach transfekowanych niezmutowanym Ca i reagowała na analogi cAMP, podczas gdy aktywność PKA w komórkach transfekowanych mutantami pozostawała wysoka i nie reagowała na analogi cAMP. To odkrycie wskazuje, że mutacje spowodowały, że podjednostka katalityczna jest odporna na supresję fizjologiczną przez podjednostkę regulatorową. Brak supresji utrzymywał się, gdy ta sama ilość nieututującego C? była kotransfekowana, wskazując na dominujący efekt mutacji (figura 2D). Podobnie, transfekcja zmutowanego wariantu C? Leu206Arg powodowała znaczny wzrost aktywności PKA w warunkach podstawowych, tak że aktywność PKA była w tym samym zakresie, co w komórkach transfekowanych nieututującym C? przy stymulacji cAMP, i ta aktywność nie była tłumiona przez kotransfekcję z RII?, co ponownie wskazuje na brak supresji aktywności zmutowanej katalitycznej podjednostki pr zez regulacyjną podjednostkę (Figura 2E). Zgodnie z tymi ustaleniami stwierdzono, że podstawowa aktywność PKA w tkance guza jest wyższa w próbkach gruczolaka z mutacjami PRKACA niż u tych bez takich mutacji (ryc. S5 w dodatku uzupełniającym). Podsumowując, dane te wskazują, że zmutowane białko Leu206Arg jest konstytutywnie aktywne i nie jest hamowane przez podjednostkę regulatorową.
Związek duplikacji prążków PRKACA w linii z podwyższonymi poziomami białek i aktywnością PKA
W porównaniu z próbkami tkanek nowotworowych od pacjentów bez jakichkolwiek znanych defektów genetycznych, próbki tkanek nowotworowych od pacjentów z duplikacjami PRKACA miały wyższe poziomy matrycowego RNA i białka PKA C? (ryc. S6A i S6B, odpowiednio w Suplemencie Dodatkowym). Eksperymenty immunohistochemiczne potwierdziły wyższą ekspresję podjednostki PKA C? w tkance nadnerczy od tych pacjentów (ryc. S6C w dodatkowym dodatku). Wyższa ekspresja podj ednostki PKA C? była związana z wyższą podstawową i stymulowaną cAMP aktywnością PKA (ryc. S6D w dodatkowym dodatku).
Fenotypy kliniczne i status mutacji PRKACA
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna pacjentów z gruczolakami nadnerczy w odniesieniu do stanu mutacji PRKACA. Podczas gdy 22 z 59 pacjentów (37%) z jawnym zespołem Cushinga z powodu jednostronnego gruczolaka miało mutację PRKACA, zmiana ta nie występowała w żadnym gruczolaku związanym z subklinicznym zespołem Cushinga (40 pacjentów), ani nie była obecna w nieaktywnych gruczolakach nadnerczy ( 20 pacjentów), gruczolaki nadnercza wytwarzające aldosteron (20 pacjentów) lub raki nadnercza (42 pacjentów) lub w tkance nadnerczy (10 pacjentów) lub DNA limfocytarne (35 pacjentów) od pacjentów z niekontrolowanym przez kortykotropinę rozrostem kory nadnerczy (35 pacjentów) [podobne: długi weekend czerwcowy, Wąsonogi, długi weekend czerwcowy olsztyn ]

Powiązane tematy z artykułem: certolizumab długi weekend czerwcowy Wąsonogi