Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 8

W grupie pacjentów z jawnym zespołem Cushinga obecność mutacji PRKACA wiązała się z bardziej ostrym fenotypem. Odpowiednio, poziomy ekspresji różnych enzymów steroidogennych w zmutowanych tkankach gruczolaka były wyższe w obecności mutacji PRKACA. Nie było oczywistych fenotypowych różnic między pacjentami z powieleniem linii płciowej PRKACA a tymi bez powielania, chociaż liczba pacjentów z powieleniem była mała. Dotknięta chorobą matka i syn mieli łagodny zespół Cushinga o podstępnym początku, spowodowany obustronnym przerostem makronodularnym przejawiającym się w trzeciej i czwartej dekadzie życia. Trzej młodzi chłopcy, u których wystąpił zespół Cushinga z powodu obustronnego rozrostu (dwóch z chorobą mikronadularną i jednego z chorobą makronodularną) (Tabela S4 w dodatkowym dodatku) mieli ciężką chorobę podobną do tej u pacjentów z mutacjami somatycznej PRKACA. Jeden pacjent z powieleniem PRKACA miał paradoksalny wzrost wydzielania kortyzolu po podaniu deksametazonu, 30 natomiast pozostali czterej pacjenci nie przeszli długotrwałego testu supresji deksametazonu (test Liddle a) przed operacją.
Dyskusja
Pomimo dowodów na to, że wzmocniona sygnalizacja cAMP jest przyczyną wielu łagodnych zmian nadnerczowych prowadzących do zespołu Cushinga, 8,18, poszukiwanie mutacji nowotworowych w gruczolakach nadnerczy za pomocą podejścia kandydata-genu ujawniło tylko bardzo rzadkie mutacje w odrębnej podgrupie pacjenci.12,13,17,31 Obecne badanie sugeruje, że ponad jedna trzecia gruczolaków wytwarzających kortyzol związanych z jawnym zespołem Cushinga ma unikalne mutacje somatyczne w PRKACA (która koduje główną katalityczną podjednostkę PKA), powodując konstytutywną aktywację PKA . Chociaż mutacja jest obecna tylko w komórkach nowotworowych u tych pacjentów, zdiagnozowano podwójną replikację prątków PRKACA u grupy pacjentów z obustronnymi hiperplazjami nadnerczy. Z godnie z hipotezą, że uzyskana zwiększona aktywność PKA odpowiada za powstawanie guzów kory nadnerczy, pacjenci z zaburzeniami somatycznymi mieli pojedyncze gruczolaki, podczas gdy pacjenci z powieleniem linii płciowej wykazywali obustronne hiperplazje nadnerczy. Wszyscy pacjenci z defektami PRKACA, zarówno zarodkową, jak i somatyczną, mieli jawny zespół Cushinga i żaden z pacjentów z subklinicznym zespołem Cushinga lub innymi guzami nadnerczy nie miał genetycznych zmian w PRKACA.
Zatem nasze odkrycia dostarczają dowodów na to, że aktywacja PRKACA prowadzi do znacznego nadmiaru kortyzolu, jak można oczekiwać od konstytutywnej aktywacji enzymów, które pośredniczą w zależnym od kortykotropiny działaniu steroidogenezy nadnerczy. [patrz też: długi weekend czerwcowy legnica, Wąsonogi, długi weekend czerwcowy ]

Powiązane tematy z artykułem: długi weekend czerwcowy łokieć golfisty Wąsonogi