Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 5

W grupie otrzymującej dakarbazę, częste działania niepożądane związane z leczeniem były zgodne z tymi w poprzednich doniesieniach i obejmowały toksyny żołądkowo-jelitowe i hematologiczne. Częstość poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w stopniu 3 lub 4 była podobna w obu grupach (5,8% w grupie otrzymującej niwolumab i 5,9% w grupie otrzymującej dakarbazę). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych, wyniósł 6,8% w grupie otrzymującej niwolumab i 11,7% w grupie otrzymującej dakarbazę. W żadnej z grup nie przypisano zgonów z powodu toksyczności badanego leku. Wybrane zdarzenia niepożądane – zdefiniowane jako te z potencjalną przyczyną immunologiczną – analizowano zgodnie z kategorią narządów. Zdiagnozowane działania niepożądane klasy 3 lub 4, które uznano za związane z leczeniem niwolumabem, były rzadkie i obejmowały biegunkę i podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej (każdy u 1,0% pacjentów) (Tabela S4 w Dodatku uzupełniającym). Większość wybranych działań niepożądanych w stopniu 3. lub 4. ustąpiła szybko z opóźnieniem w leczeniu, podawaniu glukokortykoidów lub w obu przypadkach, zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych dotyczących zarządzania bezpieczeństwem dla niwolumabu (Tabela S5 w Dodatku uzupełniającym).
Dyskusja
Ta faza 3, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie wykazało całkowitą przeżywalność z niwolumabem, przeciwciałem anty-PD-1. Ryzyko zgonu zmniejszyło się o 58% u niwolumabu w porównaniu z dakarbazyną u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Korzyści z przeżycia były stałe we wszystkich wcześniej określonych podgrupach, w tym u pacjentów ze złymi czynnikami prognostycznymi.
Roczny wskaźnik przeżycia związany z niwolumabem w tym badaniu (73%) jest zgodny z wynikami uzyskanymi w badaniu 1. fazy15,16,22 i był znacząco wyższy niż wskaźnik związany z dakarbazyną. Dakarbazyna została wybrana jako komparator, ponieważ do niedawna była standardowym leczeniem pierwszego rzutu w wielu krajach dla pacjentów, którzy mieli czerniaka bez mutacji BRAF. W tej grupie pacjentów tylko ipilimumab w skojarzeniu z dakarbazyną wiązano z korzyścią dla przeżycia, w porównaniu z samą dakarbazyną, w fazie 3, kontrolowanym badaniu.5 Gdy obecne badanie zaplanowano w 2012 r., Ipilimumab nie został zatwierdzony do stosować jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego czerniaka w większości regionów poza Stanami Zjednoczonymi. Jednak w trakcie tego badania została zatwierdzona do leczenia pierwszego rzutu w większości regionów. Niemniej jednak, dakarbazyna jest nadal stosowana jako leczenie pierwszego rzutu w czerniaku z przerzutami w wielu krajach.
W toku jest obecnie dodatkowe badanie III fazy (CheckMate 067, ClinicalTrials.gov, NCT01844505), oceniające zarówno monoterapię niwolumabem, jak i terapię skojarzoną z niwolumabem i ipilimumabem, w porównaniu z samym ipilimumabem, u wcześniej nieleczonych pacjentów z czerniakiem. Aktywność ipilimumabu prawdopodobnie znajduje odzwierciedlenie w działaniu grupy dakarbazynowej w niniejszym badaniu. Mediana czasu przeżycia w grupie otrzymującej dakarbazynę (10,8 miesiąca) w tym badaniu jest większa niż wcześniej zgłaszano, 5 prawdopodobnie dlatego, że 38% pacjentów leczonych dakarbazą otrzymywało ipilimumab po zaprzestaniu leczenia.
Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (40%) i czas trwania odpowiedzi związanych z niwolumabem, które obserwowano w tym badaniu, są zgodne z tymi z poprzednich doniesień.15-17,22 Ogólnie przyjęto, że immunoterapia wiąże się z długotrwałymi podgrupę pacjentów, podczas gdy terapie celowane, takie jak inhibitory BRAF, wiążą się z wysokim odsetkiem odpowiedzi i szybkim efektem, ale odpowiedzi są często krótkotrwałe.4-7,9,10,23 Niniejsze badanie pokazuje, że niwolumab jest związane z wysokim odsetkiem odpowiedzi, szybką medianą czasu do wystąpienia odpowiedzi (2,1 miesiąca, co jest podobne do czasu odpowiedzi na dakarbazynę) oraz trwałej odpowiedzi (mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, ale czas trwania obserwacji był krótki). Wyniki te są zgodne z długookresowymi danymi kontrolnymi z badania fazy niwolumabu, które wykazało medianę czasu trwania odpowiedzi wynoszącą prawie 2 lata oraz obiektywny wskaźnik odpowiedzi wynoszący 32% wśród pacjentów z zaawansowanym czerniakiem.22
Współczynnik odpowiedzi z inhibitorem BRAF lub MEK został ostatnio przekroczony dzięki nowym schematom skojarzonym u pacjentów z mutacją BRAF V6001, 11; jednak w przypadku pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF opcje leczenia poza ipilimumab są ograniczone. Chociaż populacja docelowa naszego badania była ograniczona do pacjentów z czerniakiem, którzy nie mieli mutacji BRAF, poprzednie badania wykazały, że niwolumab miał podobną aktywność kliniczną, niezależnie od statusu mutacji BRAF pacjenta.17,24
Poprzednie badania, w których stosowano różne podejścia metodologiczne, wykazały korelację między ekspresją PD-L1 a obiektywną odpowiedzią u pacjentów z przerzutowym czerniakiem leczonych przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1.21,22,24-28 In nasze badanie, biorąc pod uwagę wielkość Ponadto, ze względu na niewielką różnicę w medianie całkowitego czasu przeżycia między dwiema podgrupami pacjentów leczonych dakarbazą, zdefiniowanych zgodnie ze stanem PD-L1 (dodatni vs ujemny lub nieokreślony), należy ustalić rolę prognostyczną statusu PD-L1.
Profil bezpieczeństwa niwolumabu w tym badaniu był podobny do obserwowanego wcześniej.15-17,22 Częstotliwość wybranych zdarzeń niepożądanych o potencjalnej przyczynie immunologicznej była podobna do częstości obserwowanej we wcześniejszej fazie 3, 17, a zdarzenia rozwiązane w większość naszych pacjentów.
Podsumowując, niwolumab wiązał się ze znaczącą poprawą całkowitego czasu przeżycia i przeżycia wolnego od progresji w porównaniu z dakarbazyną. Niwolumab wiązał się z niskim ryzykiem wystąpienia toksycznych działań o wysokim stopniu złośliwości.
[więcej w: chirurgiczne usuwanie ósemek, dentysta bydgoszcz, stomatolog Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: chirurgiczne usuwanie ósemek dentysta bydgoszcz stomatolog Warszawa