Terapia oparta na bortezomibie dla świeżo zdiagnozowanego chłoniaka z komórek płaszcza

Inhibitor proteasomu bortezomib został początkowo zatwierdzony do leczenia nawrotowego chłoniaka z komórek płaszcza. Zbadaliśmy, czy zastąpienie bortezomibem winkrystyną w terapii pierwszego rzutu za pomocą R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) może poprawić wyniki u pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem z komórek płaszcza. Metody
W tej fazie 3 losowo przydzielono 487 dorosłych z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikowali się lub nie byli rozważani do przeszczepienia komórek macierzystych, aby otrzymać od sześciu do ośmiu 21-dniowych cykli R-CHOP dożylnie w dniu (przy podawaniu prednizonu doustnie w dniach od do 5) lub VR-CAP (schemat R-CHOP, ale zastąpienie winkrystyny bortezomibem w dawce 1,3 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała w dniach 1, 4, 8 i 11). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji.
Wyniki
Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy mediana przeżycia bez progresji choroby (zgodnie z niezależnym przeglądem radiologicznym) wynosiła 14,4 miesiąca w grupie R-CHOP w porównaniu do 24,7 miesięcy w grupie VR-CAP (współczynnik ryzyka sprzyjający grupie VR-CAP, 0,63; P <0,001), względna poprawa o 59%. Na podstawie oceny badacza mediana czasu trwania przeżycia wolnego od progresji wynosiła odpowiednio 16,1 miesiąca i 30,7 miesiąca (współczynnik ryzyka 0,51, P <0,001), względna poprawa o 96%. Drugorzędowe punkty końcowe były konsekwentnie poprawione w grupie VR-CAP, w tym całkowity wskaźnik odpowiedzi (42% vs. Continue reading „Terapia oparta na bortezomibie dla świeżo zdiagnozowanego chłoniaka z komórek płaszcza”

Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 5

W grupie otrzymującej dakarbazę, częste działania niepożądane związane z leczeniem były zgodne z tymi w poprzednich doniesieniach i obejmowały toksyny żołądkowo-jelitowe i hematologiczne. Częstość poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w stopniu 3 lub 4 była podobna w obu grupach (5,8% w grupie otrzymującej niwolumab i 5,9% w grupie otrzymującej dakarbazę). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych, wyniósł 6,8% w grupie otrzymującej niwolumab i 11,7% w grupie otrzymującej dakarbazę. W żadnej z grup nie przypisano zgonów z powodu toksyczności badanego leku. Wybrane zdarzenia niepożądane – zdefiniowane jako te z potencjalną przyczyną immunologiczną – analizowano zgodnie z kategorią narządów. Zdiagnozowane działania niepożądane klasy 3 lub 4, które uznano za związane z leczeniem niwolumabem, były rzadkie i obejmowały biegunkę i podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej (każdy u 1,0% pacjentów) (Tabela S4 w Dodatku uzupełniającym). Większość wybranych działań niepożądanych w stopniu 3. Continue reading „Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 5”

Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 4

W grupie otrzymującej niwolumab obserwowano istotną korzyść w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji w porównaniu z grupą otrzymującą dakarbazynę (współczynnik ryzyka zgonu lub progresji choroby, 0,43; 95% CI, 0,34 do 0,56; P <0,001). Rycina 2. Rycina 2. Charakterystyka odpowiedzi. Wykresy kaskady przedstawiają maksymalną zmianę od linii podstawowej w sumie średnic referencyjnych zmiany docelowej u pacjentów otrzymujących niwolumab (Panel A) i tych otrzymujących dakarbazynę (Panel B). Dane przedstawiono dla wszystkich pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, która mogła być oceniona w docelowym uszkodzeniu w punkcie wyjściowym i którzy przeszli co najmniej jedną ocenę nowotworu podczas leczenia. Procentowy wzrost został skrócony o 100% (czerwone kwadraty). Continue reading „Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 4”

Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 3

Status PD-L1 określono prospektywnie, a wyniki wykorzystano do stratyfikacji randomizacji, którą przeprowadzono za pomocą w pełni zautomatyzowanego interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej. Przeprowadzono analizy statystyczne w celu oceny wartości predykcyjnej ekspresji PD-L1. Analiza statystyczna
Zaplanowano próbkę około 410 pacjentów losowo przydzielonych w stosunku 1: do dwóch grup leczenia. Całkowitą przeżywalność i czas przeżycia bez progresji porównano między dwiema grupami leczenia z użyciem dwustronnego testu logarytmicznego stratyfikowanego według statusu PD-L1 (pozytywny vs negatywny lub nieokreślony) i stadium przerzutowego (M0, M1a, lub M1b vs. M1c). Współczynniki zagrożenia dla grupy niwolumabu w porównaniu z grupą otrzymującą dakarbazynę oraz odpowiadające im przedziały ufności oszacowano przy użyciu stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Krzywe przeżycia dla każdej badanej grupy oszacowano za pomocą metody granicznej produktu Kaplana-Meiera. Continue reading „Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 3”

Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 2

Inne kryteria kwalifikowalności obejmowały wiek 18 lat lub więcej, wynik Wschodniej oceny Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub (w skali od 0 do 5, przy czym 0 oznacza brak objawów, a oznacza łagodne objawy), oraz dostępność tkanki guza z przerzutowego lub nieresekcyjnego miejsca do analizy biomarkerów PD-L1. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były aktywne przerzuty do mózgu, czerniak czerniaka i ciężka choroba autoimmunologiczna w wywiadzie. Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni adjuwantem, nie zostali wykluczeni. Projekt badania i leczenie
Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 1: do otrzymywania za pomocą infuzji dożylnej 3 mg niwolumabu na kilogram masy ciała co 2 tygodnie, a także placebo dopasowanego do dakarbazynu co 3 tygodnie lub 1000 mg dakarbazyny na metr kwadratowy powierzchnię ciała co 3 tygodnie oraz placebo dopasowane do niwolumabu co 2 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 guza (dodatni vs ujemny lub nieokreślony) i stadium przerzutowego (M0, M1a lub M1b vs. M1c, zdefiniowanego zgodnie z układem przerzutów do węzłów nowotworowych Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka i Międzynarodowa Unia przeciwko Raka). Continue reading „Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 2”

Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF

Niwolumab wiązał się z większym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi niż chemioterapia w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z opornym na ipilimumab przerzutowym czerniakiem. Stosowanie niwolumabu u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem nie było badane w badaniu kontrolowanym w fazie 3. Metody
Losowo przydzielono 418 wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym czerniakiem bez mutacji BRAF w celu otrzymania niwolumabu (w dawce 3 mg na kilogram masy ciała co 2 tygodnie i dopasowanego do dakarbazyny placebo co 3 tygodnie) lub dakarbazyny (w dawce 1000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała co 3 tygodnie i placebo dopasowane do niwolumabu co 2 tygodnie). Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie.
Wyniki
Po roku ogólny wskaźnik przeżycia wynosił 72,9% (przedział ufności 95% [CI], 65,5-88,9) w grupie niwolumabu, w porównaniu z 42,1% (95% CI, 33,0 do 50,9) w grupie otrzymującej dakarbazę (ryzyko współczynnik śmierci, 0,42, 99,79% CI, 0,25 do 0,73, P <0,001). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,1 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab w porównaniu do 2,2 miesiąca w grupie otrzymującej dakarbazynę (współczynnik ryzyka śmierci lub progresji choroby, 0,43; 95% CI, 0,34 do 0,56; P <0,001). Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi wynosił 40,0% (95% CI, 33,3 do 47,0) w grupie otrzymującej niwolumab w porównaniu z 13,9% (95% CI, 9,5 do 19,4) w grupie otrzymującej dakarbazę (iloraz szans, 4,06; p <0,001). Continue reading „Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 6

Zaobserwowano brak równowagi numerycznej w częstości występowania złośliwych i przednowotworowych nowotworów piersi: 10 zdarzeń u dziewięciu kobiet w grupie liraglutydu w porównaniu z 3 zdarzeniami u trzech kobiet w grupie placebo. Większość kobiet z zdarzeniami miała ponadprzeciętną utratę wagi (patrz sekcja Wyniki bezpieczeństwa w dodatkowym dodatku). Nie obserwowano przypadków raka rdzeniastego tarczycy lub przerostu komórek C, a leczenie liraglutydem nie powodowało zwiększenia stężenia kalcytoniny w surowicy. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic między grupami w odniesieniu do ocen zdrowia psychicznego, w tym zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami psychicznymi i depresji na podstawie kwestionariusza lub wyników zachowań samobójczych (zobacz sekcję Wyniki dotyczące bezpieczeństwa w Dodatkowym dodatku).
Spontaniczną hipoglikemię odnotowało 32 z 2481 pacjentów (1,3%) w grupie liraglutydowej i 13 z 1242 pacjentów (1,0%) w grupie placebo (patrz sekcja Wyniki dotyczące bezpieczeństwa w Dodatkowym dodatku); żadne wydarzenia nie były poważne ani nie wymagały pomocy osób trzecich.21
Dane dotyczące zmian w stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych i obniżających stężenie lipidów oraz dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa podano w rozdziale Wyniki dotyczące bezpieczeństwa w dodatkowym dodatku, a wyniki z drugiego randomizowanego okresu po zakończeniu głównego badania 56-tygodniowego przedstawiono w Tabeli S19 w dodatkowym dodatku. W związku z zaprzestaniem leczenia nie obserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do zmiennych bezpieczeństwa lub przypadków objadania się.
Dyskusja
Liraglutyd w dawce 3,0 mg raz na dobę, stosowany jako dodatek do diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej, wiązał się ze zwiększoną utratą wagi u osób dorosłych z nadwagą i otyłością, u których nie występowała cukrzyca, co potwierdziło wyniki w poprzednich badaniach 10,11 wykazano, że Liraglutyd przewyższa placebo w odniesieniu do wszystkich trzech końcowych punktów końcowych. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 6”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 5

Zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane. Wśród pacjentów w zestawie do analizy bezpieczeństwa najczęstsze działania niepożądane w grupie liraglutydowej były związane z układem żołądkowo-jelitowym (Tabela 3); 94% lub więcej miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. Zdarzenia żołądkowo-jelitowe były również najczęstszym powodem, dla którego pacjenci z grupy liraglutydowej wycofali się z badania (159 z 2481 pacjentów [6,4%], w porównaniu z 9 z 1242 pacjentów [0,7%] w grupie placebo) (ryc. S6 w Dodatek dodatkowy). Nudności (ryc. S7 w dodatkowym dodatku) i wymioty wystąpiły głównie w ciągu pierwszych 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia liraglutydem. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa w grupie liraglutydowej niż w grupie placebo (tabela 3). Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 5”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 4

Grupa liraglutydu miała również większą redukcję niż grupa placebo w średnim obwodzie talii i BMI (tabela 2). Kilka analiz czułości potwierdziło wyższość liraglutydu w stosunku do placebo w odniesieniu do końcowych punktów odniesienia (Tabela Liraglutyd okazał się być mniej skuteczny u pacjentów ze średnim BMI 40 lub wyższym niż u pacjentów z niższym BMI (ryc. S4 w Dodatkowym dodatku). Szacowane średnie zmiany masy ciała i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabelach S6 i S8 w dodatkowym dodatku.
Kontrola glikemiczna
Ryc. 2. Ryc. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 4”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 3

Zestaw do analizy bezpieczeństwa obejmował wszystkich pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy badanej i byli narażeni na działanie badanego leku. Brakujące wartości zostały przypisane za pomocą metody ostatnia obserwacja przeniesiona do przodu dla pomiarów wykonanych po linii podstawowej. W przypadku masy stosowano tylko pomiary na czczo. Trzy końcowe punkty końcowe zostały przeanalizowane w porządku hierarchicznym. Do analizy średnich zmian w ciągłych punktach końcowych zastosowano analizę modelu kowariancji. Model obejmował leczenie, kraj, płeć, stratyfikację BMI, stan w odniesieniu do stanu przedcukrzycowego podczas badań przesiewowych oraz interakcję pomiędzy warstwami BMI i stanem przedcukrzycowym jako efektami stałymi, z wartością bazową odpowiedniej zmiennej jako współzmiennej. Zmiany kategoryczne dla dychotomicznych punktów końcowych analizowano przy użyciu regresji logistycznej z tymi samymi ustalonymi efektami i współzmiennymi, co odpowiednia analiza kowariancji. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 3”