Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 9

Odkrycia wskazują, że subkliniczny zespół Cushinga nie jest wczesną postacią jawnej choroby, ale patofizjologicznie odrębną istotą. Ponieważ PRKACA pośredniczy w większości efektów inaktywacji mutacji PRKAR1A32 i ponieważ mutacje PRKAR1A są związane z różnymi nowotworami u ludzi i myszy, 33,34 spekulujemy, że somatyczne defekty PRKACA mogą również odgrywać rolę w innych postaciach endokrynnych i nieendokrynnych. guzy. PKA, zależna od cAMP kinaza serynowo-treoninowa, jest prawdopodobnie najlepiej scharakteryzowaną kinazą białkową i stanowi wyraźny przykład regulacji allosterycznej.35 W stanie nieaktywnym jest to tetrameryczny holoenzym składający się z dimeru dwóch podjednostek regulatorowych i dwóch katalitycznych; w warunkach fizjologicznych aktywność PKA jest indukowana przez receptory sprzężone z białkiem G poprzez zwiększone poziomy cAMP.23,35 Po wiązaniu cAMP, podjednostki regulacyjne dysocjują z podjednostek katalitycznych, umożliw iając enzymowi aktywację.35 Chociaż niektóre losowo wprowadzone Wykazano, że mutacje w PRKACA powodują niekontrolowaną katalityczną aktywację in vitro, 36 takich zmian nie powiązano z ludzką chorobą. Continue reading „Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 9”

Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 8

W grupie pacjentów z jawnym zespołem Cushinga obecność mutacji PRKACA wiązała się z bardziej ostrym fenotypem. Odpowiednio, poziomy ekspresji różnych enzymów steroidogennych w zmutowanych tkankach gruczolaka były wyższe w obecności mutacji PRKACA. Nie było oczywistych fenotypowych różnic między pacjentami z powieleniem linii płciowej PRKACA a tymi bez powielania, chociaż liczba pacjentów z powieleniem była mała. Dotknięta chorobą matka i syn mieli łagodny zespół Cushinga o podstępnym początku, spowodowany obustronnym przerostem makronodularnym przejawiającym się w trzeciej i czwartej dekadzie życia. Continue reading „Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 8”

Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 7

Po kotransfekcji nadmiarem niezmydlającego RII, podstawowa aktywność PKA była zmniejszona w komórkach transfekowanych niezmutowanym Ca i reagowała na analogi cAMP, podczas gdy aktywność PKA w komórkach transfekowanych mutantami pozostawała wysoka i nie reagowała na analogi cAMP. To odkrycie wskazuje, że mutacje spowodowały, że podjednostka katalityczna jest odporna na supresję fizjologiczną przez podjednostkę regulatorową. Brak supresji utrzymywał się, gdy ta sama ilość nieututującego C? była kotransfekowana, wskazując na dominujący efekt mutacji (figura 2D). Podobnie, transfekcja zmutowanego wariantu C? Leu206Arg powodowała znaczny wzrost aktywności PKA w warunkach podstawowych, tak że aktywność PKA była w tym samym zakresie, co w komórkach transfekowanych nieututującym C? przy stymulacji cAMP, i ta aktywność nie była tłumiona przez kotransfekcję z RII?, co ponownie wskazuje na brak supresji aktywności zmutowanej katalitycznej podjednostki pr zez regulacyjną podjednostkę (Figura 2E). Continue reading „Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 7”

Choroba i wyniki kliniczne u pacjentów z Ebolą w Sierra Leone AD 2

Tutaj przedstawiamy dostępne dane dotyczące pierwszych 106 pacjentów, u których zdiagnozowano EVD, gdy choroba rozprzestrzeniła się na Sierra Leone, aby zapewnić podstawę do zrozumienia choroby klinicznej. Metody
Pacjenci
Przed wykryciem EVD w Sierra Leone pacjenci zostali skierowani do szpitala Kenema Government Hospital w celu przeprowadzenia badań i leczenia, jeśli mieli chorobę spełniającą definicję podejrzewanego przypadku Lassa.11 Po wykryciu pierwszych przypadków EVD pacjenci zostali skierowani, jeśli przedstawiono chorobę, która spełniała definicję przypadku Światowej Organizacji Zdrowia dla EVD.13
Zbieranie danych
Wszystkie kliniczne i laboratoryjne formularze do zbierania danych były używane w szpitalu Kenema Government Hospital w celu leczenia pacjentów z wirusową gorączką krwotoczną przed epidemią EVD. Ponadto wprowadzono protokół pobierania krwi w celu uzyskania próbek, jeśli uznał to za stosowny lekarz prowadzący, od wszystkich pacjentów przyjętych na oddział. Dane demograficzne, kliniczne i dane dotyczące leczenia rejestrowano na standardowych formularzach, które utrzymywano poza oddziałem, a następnie łączono i analizowano po zwolnieniu wszystkich pacjentów w tej kohorcie.
Analiza metaboliczna
Próbki surowicy analizowano za pomocą biochemicznego analizatora krwi Piccolo i kompleksowych dysków z odczynnikami metabolicznymi (Abaxis), zgodnie z zaleceniami producenta. Przeprowadzono pomiary metaboliczne, które obejmowały poziomy sodu, potasu, całkowitego dwutlenku węgla, chlorków, glukozy, wapnia, azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny, fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST), bilirubiny całkowitej, albuminy i totalna proteina.
EBOV Diagnostics, Viral Load i Genomics
Próbki pobraliśmy przy użyciu protokołów zbiórki i przetwarzania w szpitalu rządowym w Kenema zgodnie z wytycznymi ratownictwa medycznego ustanowionymi przez Ministerstwo Zdrowia i Sanitaryzacji Sierra Leone. Continue reading „Choroba i wyniki kliniczne u pacjentów z Ebolą w Sierra Leone AD 2”