AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR

Mutacja EGFR T790M jest najczęstszym mechanizmem lekooporności na inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) u pacjentów z rakiem płuc z mutacją EGFR (rak płuca z mutacją EGFR). W modelach przedklinicznych wykazano, że inhibitor EGFR AZD9291 jest skuteczny przeciwko mutacjom wywołującym oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR i T790M. Metody
Podajemy AZD9291 w dawkach od 20 do 240 mg raz na dobę u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc, którzy udokumentowali radiologicznie progresję choroby po wcześniejszym leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. Badanie obejmowało kohorty zwiększania dawki i kohorty zwiększania dawki. W kohortach ekspansyjnych wymagane było wstępne biopsje guza do centralnego określenia statusu EGFR T790M. Pacjentów oceniano pod względem bezpieczeństwa, farmakokinetyki i skuteczności.
Wyniki
W sumie 253 pacjentów było leczonych. Continue reading „AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR”

Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 5

Pod koniec 28-dniowego okresu badania poziom tryptazy w plwocinie był znacząco niższy w grupie SB010 niż w grupie placebo (mediana 6,39 ng na mililitr [przedział międzykwartylowy, 2,03 do 13,88] w stosunku do mediany, 13,10 ng na mililitr [ odstęp międzykwartylowy, 6,05 do 22,77], P = 0,05). Na wywołane alergenem poziomy FeNO i nadreaktywność dróg oddechowych na metacholinę pozostały niezmienione przez SB010 lub placebo 24 godziny po prowokacji (Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). Bezpieczeństwo i zdarzenia niepożądane
Tabela 1. Tabela 1. Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły podczas 28-dniowego okresu badania, w zależności od układu narządowego. Nie zanotowano istotnych różnic w zdarzeniach niepożądanych między pacjentami otrzymującymi SB010 a pacjentami otrzymującymi placebo w trakcie 28-dniowego okresu badania. Ośmiu pacjentów w grupie placebo, w porównaniu z sześcioma pacjentami z grupy SB010, miało zdarzenie niepożądane (Tabela 1). Continue reading „Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 5”

Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 4

Obliczenie wartości AUC było oparte na procentowej wartości wyjściowej wartości FEV1 w czasie przy użyciu reguły trapezów, zgodnie z opisem w planie analizy statystycznej w protokole. Czterech pacjentów w grupie SB010 i trzech pacjentów w grupie placebo miało późną odpowiedź astmatyczną tylko w pierwszym badaniu prowokacji alergenem wstępnym. W przypadku tych pacjentów dane dotyczące czynności płuc w tym wyzwaniu zastosowano jako wartość wstępną; dla wszystkich innych pacjentów, wartością podstawową była odpowiedź na drugie wywołanie alergenu wykonane bezpośrednio przed leczeniem. Inne punkty końcowe analizowano również za pomocą tego samego modelu lub z testami sumy rang Wilcoxona. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wymieniono w zależności od pacjenta i obliczono statystyki opisowe. Dalsze szczegóły dotyczące metod statystycznych podano w protokole. Wyniki
Pacjenci
W grupie SB010 21 pacjentów ukończyło wszystkie badania; w grupie placebo 18 ukończyło ocenę późnej odpowiedzi na astmę, a 19 ukończyło ocenę wczesnej odpowiedzi na astmę (ryc. Continue reading „Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 4”

Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 3

Końcowy produkt leczniczy i placebo zostały przygotowane w jednym miejscu w identycznym opakowaniu przez BAG Health Care. Pacjenci otrzymywali 10 mg SB010 w 2 ml soli fizjologicznej buforowanej fosforanem lub pasujących placebo raz dziennie przez 28 kolejnych dni; oba badane leki podawano rano za pomocą inhalacji kontrolowanej przepływem i objętością przez okres od 3 do 8 minut z użyciem nebulizera Akita2 Apixneb (Activaero) .17 Pacjenci otrzymujący aktywne leczenie lub placebo w miejscu badania pod nadzorem personelu badawczego w dniach 1, 7, 13, 20, 26 i 28. W pozostałe dni produkt był podawany samodzielnie przez pacjentów badania, którzy zostali przeszkoleni do inhalacji z urządzenia (z placebo) na wizytę przesiewową. Procedury
Po zidentyfikowaniu bezpiecznego początkowego stężenia, podczas wizyty przesiewowej podano 18 rosnących stężeń wziewnych alergenów alergennych w celu określenia schematu wziewnego-aeroalergenu, który byłby stosowany podczas fazy leczenia.19 Wyzwania związane z alergią na inhalację były podawane w identyczny sposób przed randomizacją. (wstępne leczenie) i po 28-dniowym okresie badania (po leczeniu) .20 Serialowe pomiary spirometryczne były wykonywane wielokrotnie zgodnie z najnowszymi wytycznymi.21 Wdrożono odpowiednie czasy wymywania między wyzwaniami. Przegląd głównych procedur badawczych i interwencji przedstawiono na rysunku 1A (pełne streszczenie procedur badawczych można znaleźć w protokole badania).
Oceny
Do oceny reaktywności dróg oddechowych zastosowano czas prowokacji metacholiną w czasie wskazanym na fig. Continue reading „Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 3”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 2

Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed udziałem. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były cukrzyca typu lub 2, stosowanie leków powodujących istotne klinicznie zwiększenie lub utratę wagi, poprzednia operacja bariatryczna, zapalenie trzustki w wywiadzie, ciężka depresja lub inne ciężkie zaburzenia psychiczne oraz historia rodzinna lub osobista wielopostaciowa neoplazja endokrynna typu 2 lub rodzinny rdzeniasty rak tarczycy. Szczegółowe informacje na temat kryteriów kwalifikowalności i wykluczenia znajdują się w dodatkowym dodatku. Projekt badania i leczenia
Randomizacja została przeprowadzona za pomocą telefonu lub systemu internetowego dostarczonego przez sponsora. Zakwalifikowani pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 2: 1, do otrzymywania podskórnych zastrzyków liraglutydu raz dziennie, począwszy od dawki 0,6 mg z co tydzień przyrostami 0,6 mg do 3,0 mg lub placebo; obie grupy otrzymały porady dotyczące modyfikacji stylu życia (ryc. Pacjenci byli stratyfikowani w zależności od stanu przedcukrzycowego w badaniu przesiewowym15 i według BMI (.30 vs. <30). Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 2”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi

Otyłość jest przewlekłą chorobą, która ma poważne konsekwencje zdrowotne, ale utrata masy ciała jest trudna do utrzymania tylko dzięki interwencji w stylu życia. Wykazano, że liraglutyd, analog glukagonu-analog peptydu-1, ma potencjalną korzyść w kontrolowaniu masy ciała w dawce 3,0 mg raz na dobę, wstrzykniętej podskórnie. Metody
Przeprowadziliśmy 56-tygodniową, podwójnie zaślepioną próbę z udziałem 3731 pacjentów, którzy nie mieli cukrzycy typu 2 i którzy mieli wskaźnik masy ciała (BMI, waga w kilogramach podzielona przez kwadrat wysokości w metrach) co najmniej 30 lub BMI co najmniej 27, jeśli leczyli dyslipidemię lub nadciśnienie lub nie leczili tego leczenia. Losowo przydzieliliśmy pacjentów w stosunku 2: do otrzymywania podskórnych zastrzyków liraglutydu podawanych raz dziennie w dawce 3,0 mg (2487 pacjentów) lub placebo (1244 pacjentów); obie grupy otrzymały porady dotyczące modyfikacji stylu życia. Końcowe punkty końcowe to zmiana masy ciała i proporcje pacjentów, którzy stracili co najmniej 5% i więcej niż 10% początkowej masy ciała.
Wyniki
W punkcie wyjściowym średni wiek (. SD) pacjentów wynosił 45,1 . Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi”

AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 5

Wśród pacjentów, u których nie wykryto EGFR T790M, u 69% pacjentów szacowany czas trwania odpowiedzi wynosił 6 miesięcy lub dłużej, a średni czas przeżycia bez progresji wynosił 2,8 miesiąca (95% CI, 2,1- 4,3, 71% dojrzałości) wśród wszystkich 62 pacjenci bez mutacji. Czas trwania leczenia dla pacjentów z wykrywalnym T790M i tych z niewykrywalnym T790M pokazano na Fig. S7 w Dodatku Uzupełniającym. Dyskusja
Rozwój lekooporności jest główną przeszkodą w skutecznym długotrwałym leczeniu pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR. Strategie leczenia pacjentów z EGFR T790M, najczęstszą przyczyną nabytej lekooporności, były utrudnione zarówno ze względu na brak skuteczności, jak i ograniczające dawkę efekty toksyczne.16,17 Wśród najbardziej skutecznych dotychczas strategii, połączenie afatynibu i cetuksymabu jest związane z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 29% (32% wśród pacjentów z EGFR T790M i 25% wśród pacjentów bez tego), ale wiąże się z istotnymi efektami toksycznymi dla skóry (20% stopnia 3 lub wyższym) i toksycznymi działaniami żołądkowo-jelitowymi (6% stopnia 3 lub wyżej) .23 Przeciwnie, stwierdziliśmy, że AZD9291 jako monoterapia była związana z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 61%, z ograniczonymi niepożądanymi skutkami skórnymi i żołądkowo-jelitowymi u pacjentów z EGFR T790M. Sugeruje to, że strukturalnie odmienny inhibitor EGFR, który jest selektywny pod względem zmutowanej postaci EGFR, może być klinicznie skuteczny i ma profil działania ubocznego, który nie ogranicza dawki u większości pacjentów, u których lekooporność z udziałem T790M miała rozwinięty. Od dawna wiadomo, że EGFR T790M jest mechanizmem oporności na leki, ale nasze badanie dostarcza dowodów klinicznych, że obecność T790M powoduje oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR. Continue reading „AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 5”

AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 4

Nie stwierdzono istotnych różnic w nasileniu lub częstości występowania zdarzeń niepożądanych pomiędzy pacjentami z Azji i innych krajów. Odnotowaliśmy 6 przypadków potencjalnie podobnych do zapalenia płuc: 2 wystąpiło u pacjentów poza Japonią w Azji i 4 u pacjentów spoza Azji. Wszyscy 6 pacjentów przerwało AZD9291, a zdarzenie ustąpiło lub ustąpiło w momencie odcięcia danych; dalsze szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku. Tylko u 6 pacjentów wystąpiło niepożądane wystąpienie hiperglikemii, a u 11 pacjentów wystąpiło niepożądane wydarzenie polegające na wydłużeniu skorygowanego odstępu QT; żadne z tych zdarzeń nie spowodowało zmniejszenia lub przerwania podawania leku. Wystąpiło 7 śmiertelnych zdarzeń niepożądanych, z których jedno (zapalenie płuc) zostało zgłoszone jako prawdopodobnie związane z zażywaniem narkotyków.
Farmakokinetyka
Analizy farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na AZD9291, maksymalne stężenie w osoczu i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu wzrastały w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 20 do 240 mg po dawkach pojedynczych i wielokrotnych (Tabela S5 i Fig. S3 w Dodatku Dodatek). Continue reading „AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 4”

AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 3

Obrazowanie mózgu było wymagane tylko u pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu. Restaging skany uzyskano w odstępach 6-tygodniowych podczas leczenia i oceniono je przez badaczy i niezależny przegląd centralny, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST), wersja 1.1 (tabela S2 w dodatkowym dodatku). Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi określono jako odsetek pacjentów z co najmniej jedną potwierdzoną odpowiedzią przed jakimkolwiek dowodem progresji. Analiza statystyczna
W przypadku kohort do zwiększania dawki, poziomy dawek wybrano po przeanalizowaniu wszystkich dostępnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa i farmakokinetyki. W przypadku drugorzędnych punktów końcowych skuteczności i bezpieczeństwa dane zebrano od pacjentów w grupach zwiększających dawkę i zwiększających dawkę. Dane dotyczące bezpieczeństwa są zestawione dla wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę AZD9291. Dane dotyczące skuteczności podsumowano dla wszystkich pacjentów i dla pacjentów w kohortach ekspansji, których status EGFR T790M był znany na podstawie testów centralnych. Continue reading „AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 3”

Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF

Niwolumab wiązał się z większym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi niż chemioterapia w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z opornym na ipilimumab przerzutowym czerniakiem. Stosowanie niwolumabu u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem nie było badane w badaniu kontrolowanym w fazie 3. Metody
Losowo przydzielono 418 wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym czerniakiem bez mutacji BRAF w celu otrzymania niwolumabu (w dawce 3 mg na kilogram masy ciała co 2 tygodnie i dopasowanego do dakarbazyny placebo co 3 tygodnie) lub dakarbazyny (w dawce 1000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała co 3 tygodnie i placebo dopasowane do niwolumabu co 2 tygodnie). Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie.
Wyniki
Po roku ogólny wskaźnik przeżycia wynosił 72,9% (przedział ufności 95% [CI], 65,5-88,9) w grupie niwolumabu, w porównaniu z 42,1% (95% CI, 33,0 do 50,9) w grupie otrzymującej dakarbazę (ryzyko współczynnik śmierci, 0,42, 99,79% CI, 0,25 do 0,73, P <0,001). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,1 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab w porównaniu do 2,2 miesiąca w grupie otrzymującej dakarbazynę (współczynnik ryzyka śmierci lub progresji choroby, 0,43; 95% CI, 0,34 do 0,56; P <0,001). Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi wynosił 40,0% (95% CI, 33,3 do 47,0) w grupie otrzymującej niwolumab w porównaniu z 13,9% (95% CI, 9,5 do 19,4) w grupie otrzymującej dakarbazę (iloraz szans, 4,06; p <0,001). Continue reading „Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF”