Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 9

Odkrycia wskazują, że subkliniczny zespół Cushinga nie jest wczesną postacią jawnej choroby, ale patofizjologicznie odrębną istotą. Ponieważ PRKACA pośredniczy w większości efektów inaktywacji mutacji PRKAR1A32 i ponieważ mutacje PRKAR1A są związane z różnymi nowotworami u ludzi i myszy, 33,34 spekulujemy, że somatyczne defekty PRKACA mogą również odgrywać rolę w innych postaciach endokrynnych i nieendokrynnych. guzy. PKA, zależna od cAMP kinaza serynowo-treoninowa, jest prawdopodobnie najlepiej scharakteryzowaną kinazą białkową i stanowi wyraźny przykład regulacji allosterycznej.35 W stanie nieaktywnym jest to tetrameryczny holoenzym składający się z dimeru dwóch podjednostek regulatorowych i dwóch katalitycznych; w warunkach fizjologicznych aktywność PKA jest indukowana przez receptory sprzężone z białkiem G poprzez zwiększone poziomy cAMP.23,35 Po wiązaniu cAMP, podjednostki regulacyjne dysocjują z podjednostek katalitycznych, umożliw iając enzymowi aktywację.35 Chociaż niektóre losowo wprowadzone Wykazano, że mutacje w PRKACA powodują niekontrolowaną katalityczną aktywację in vitro, 36 takich zmian nie powiązano z ludzką chorobą. Continue reading „Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 9”

Terapia oparta na bortezomibie dla świeżo zdiagnozowanego chłoniaka z komórek płaszcza

Inhibitor proteasomu bortezomib został początkowo zatwierdzony do leczenia nawrotowego chłoniaka z komórek płaszcza. Zbadaliśmy, czy zastąpienie bortezomibem winkrystyną w terapii pierwszego rzutu za pomocą R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) może poprawić wyniki u pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem z komórek płaszcza. Metody
W tej fazie 3 losowo przydzielono 487 dorosłych z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikowali się lub nie byli rozważani do przeszczepienia komórek macierzystych, aby otrzymać od sześciu do ośmiu 21-dniowych cykli R-CHOP dożylnie w dniu (przy podawaniu prednizonu doustnie w dniach od do 5) lub VR-CAP (schemat R-CHOP, ale zastąpienie winkrystyny bortezomibem w dawce 1,3 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała w dniach 1, 4, 8 i 11). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji.
Wyniki
Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy mediana przeżycia bez progresji choroby (zgodnie z niezależnym przeglądem radiologicznym) wynosiła 14,4 miesiąca w grupie R-CHOP w porównaniu do 24,7 miesięcy w grupie VR-CAP (współczynnik ryzyka sprzyjający grupie VR-CAP, 0,63; P <0,001), względna poprawa o 59%. Na podstawie oceny badacza mediana czasu trwania przeżycia wolnego od progresji wynosiła odpowiednio 16,1 miesiąca i 30,7 miesiąca (współczynnik ryzyka 0,51, P <0,001), względna poprawa o 96%. Drugorzędowe punkty końcowe były konsekwentnie poprawione w grupie VR-CAP, w tym całkowity wskaźnik odpowiedzi (42% vs. Continue reading „Terapia oparta na bortezomibie dla świeżo zdiagnozowanego chłoniaka z komórek płaszcza”

Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 2

Inne kryteria kwalifikowalności obejmowały wiek 18 lat lub więcej, wynik Wschodniej oceny Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub (w skali od 0 do 5, przy czym 0 oznacza brak objawów, a oznacza łagodne objawy), oraz dostępność tkanki guza z przerzutowego lub nieresekcyjnego miejsca do analizy biomarkerów PD-L1. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były aktywne przerzuty do mózgu, czerniak czerniaka i ciężka choroba autoimmunologiczna w wywiadzie. Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni adjuwantem, nie zostali wykluczeni. Projekt badania i leczenie
Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 1: do otrzymywania za pomocą infuzji dożylnej 3 mg niwolumabu na kilogram masy ciała co 2 tygodnie, a także placebo dopasowanego do dakarbazynu co 3 tygodnie lub 1000 mg dakarbazyny na metr kwadratowy powierzchnię ciała co 3 tygodnie oraz placebo dopasowane do niwolumabu co 2 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 guza (dodatni vs ujemny lub nieokreślony) i stadium przerzutowego (M0, M1a lub M1b vs. M1c, zdefiniowanego zgodnie z układem przerzutów do węzłów nowotworowych Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka i Międzynarodowa Unia przeciwko Raka). Continue reading „Niwolumab w uprzednio nieleczonym czerniaku bez mutacji BRAF AD 2”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 2

Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed udziałem. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były cukrzyca typu lub 2, stosowanie leków powodujących istotne klinicznie zwiększenie lub utratę wagi, poprzednia operacja bariatryczna, zapalenie trzustki w wywiadzie, ciężka depresja lub inne ciężkie zaburzenia psychiczne oraz historia rodzinna lub osobista wielopostaciowa neoplazja endokrynna typu 2 lub rodzinny rdzeniasty rak tarczycy. Szczegółowe informacje na temat kryteriów kwalifikowalności i wykluczenia znajdują się w dodatkowym dodatku. Projekt badania i leczenia
Randomizacja została przeprowadzona za pomocą telefonu lub systemu internetowego dostarczonego przez sponsora. Zakwalifikowani pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 2: 1, do otrzymywania podskórnych zastrzyków liraglutydu raz dziennie, począwszy od dawki 0,6 mg z co tydzień przyrostami 0,6 mg do 3,0 mg lub placebo; obie grupy otrzymały porady dotyczące modyfikacji stylu życia (ryc. Pacjenci byli stratyfikowani w zależności od stanu przedcukrzycowego w badaniu przesiewowym15 i według BMI (.30 vs. <30). Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 2”