Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 9

Odkrycia wskazują, że subkliniczny zespół Cushinga nie jest wczesną postacią jawnej choroby, ale patofizjologicznie odrębną istotą. Ponieważ PRKACA pośredniczy w większości efektów inaktywacji mutacji PRKAR1A32 i ponieważ mutacje PRKAR1A są związane z różnymi nowotworami u ludzi i myszy, 33,34 spekulujemy, że somatyczne defekty PRKACA mogą również odgrywać rolę w innych postaciach endokrynnych i nieendokrynnych. guzy. PKA, zależna od cAMP kinaza serynowo-treoninowa, jest prawdopodobnie najlepiej scharakteryzowaną kinazą białkową i stanowi wyraźny przykład regulacji allosterycznej.35 W stanie nieaktywnym jest to tetrameryczny holoenzym składający się z dimeru dwóch podjednostek regulatorowych i dwóch katalitycznych; w warunkach fizjologicznych aktywność PKA jest indukowana przez receptory sprzężone z białkiem G poprzez zwiększone poziomy cAMP.23,35 Po wiązaniu cAMP, podjednostki regulacyjne dysocjują z podjednostek katalitycznych, umożliw iając enzymowi aktywację.35 Chociaż niektóre losowo wprowadzone Wykazano, że mutacje w PRKACA powodują niekontrolowaną katalityczną aktywację in vitro, 36 takich zmian nie powiązano z ludzką chorobą. Continue reading „Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 9”

AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 4

Nie stwierdzono istotnych różnic w nasileniu lub częstości występowania zdarzeń niepożądanych pomiędzy pacjentami z Azji i innych krajów. Odnotowaliśmy 6 przypadków potencjalnie podobnych do zapalenia płuc: 2 wystąpiło u pacjentów poza Japonią w Azji i 4 u pacjentów spoza Azji. Wszyscy 6 pacjentów przerwało AZD9291, a zdarzenie ustąpiło lub ustąpiło w momencie odcięcia danych; dalsze szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku. Tylko u 6 pacjentów wystąpiło niepożądane wystąpienie hiperglikemii, a u 11 pacjentów wystąpiło niepożądane wydarzenie polegające na wydłużeniu skorygowanego odstępu QT; żadne z tych zdarzeń nie spowodowało zmniejszenia lub przerwania podawania leku. Wystąpiło 7 śmiertelnych zdarzeń niepożądanych, z których jedno (zapalenie płuc) zostało zgłoszone jako prawdopodobnie związane z zażywaniem narkotyków.
Farmakokinetyka
Analizy farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na AZD9291, maksymalne stężenie w osoczu i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu wzrastały w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 20 do 240 mg po dawkach pojedynczych i wielokrotnych (Tabela S5 i Fig. S3 w Dodatku Dodatek). Continue reading „AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 4”

Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 6

Funkcjonalna charakterystyka wariantów PRKACA. Panel A pokazuje strukturę wyprowadzoną z tetrameru kinazy białkowej A (PKA), z niezmutowaną katalityczną podjednostką (C?) przedstawioną na zielono i regulacyjną podjednostką (RII?) przedstawioną na czerwono. Wyświetlany jest powiększony widok na obszar Leu206 w podjednostce C. Leu206 jest przedstawiony jako wypełniająca przestrzeń reprezentacja; dwie reszty w bliskim sąsiedztwie (Val115 i Tyr228) i dodatkowe reszty z miejsca hamującego (Arglll-Ser114, oznaczone gwiazdką) podjednostki regulacyjnej są przedstawione jako pałeczki. Continue reading „Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy AD 6”

Korelacja miedzy objawami motorycznymi a objawami negatywnymi u osób uprzednio nieleczonych z zaburzeniami ze spektrum schizofrenii przed i po leczeniu przeciwpsychotycznym

Cel: zbadać współzmienność między objawami negatywnymi a objawami motorycznymi u szerokiej grupy osób nieleczonych uprzednio lekami ze spektrum schizofrenii, psychozy przed i po rozpoczęciu leczenia przeciwpsychotycznego. Stu osiemdziesięciu dziewięciu nieleczonych przeciwpsychotycznie osób z psychozami ze schizofrenią DSM-IV oceniano pod kątem objawów negatywnych, w tym spłaszczania afektywnego, alogii, awolii / apatii i anhedonii / aspołeczności oraz objawów motorycznych, w tym katatonii, parkinsonizmu i dyskinezy. Przeanalizowaliśmy związek między cechami negatywnymi a motorycznymi na początku, 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia przeciwpsychotycznego i ich średnią zmianą w okresie leczenia, takimi jak ich trajektorie i schemat reakcji na leczenie. W stanie nie nałogowym objawy ruchowe były silnie związane ze spłyceniem afektywnym i alogią (p <0,01); po 4 tygodniach większość cech negatywnych i ruchowych była istotnie wzajemnie powiązana (p <0, 01); średnia zmiana objawów ruchowych i negatywnych zwykle nie miała związku. Continue reading „Korelacja miedzy objawami motorycznymi a objawami negatywnymi u osób uprzednio nieleczonych z zaburzeniami ze spektrum schizofrenii przed i po leczeniu przeciwpsychotycznym”