Choroba i wyniki kliniczne u pacjentów z Ebolą w Sierra Leone

Dostępne są ograniczone dane kliniczne i laboratoryjne dotyczące pacjentów z wirusem Ebola (EVD). Szpital Rządowy Kenema w Sierra Leone, który posiadał istniejącą infrastrukturę do badań nad wirusową gorączką krwotoczną, otrzymał i opiekował się pacjentami z EVD od początku wybuchu epidemii w Sierra Leone w maju 2014 roku. Metody
Przeanalizowaliśmy dostępne dane epidemiologiczne, kliniczne i laboratoryjne pacjentów, u których rozpoznano EVD między 25 maja a 18 czerwca 2014 r. Wykorzystaliśmy ilościowe testy odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej w celu oceny obciążenia wirusem Ebola (EBOV, Zair gatunki) w podgrupie pacjentów.
Wyniki
Z 106 pacjentów, u których rozpoznano EVD, 87 miało znany wynik, a 44 miało szczegółowe dane kliniczne. Szacuje się, że okres inkubacji wynosił od 6 do 12 dni, a wskaźnik śmiertelności przypadał na 74%. Często występujące objawy podczas prezentacji obejmowały gorączkę (u 89% pacjentów), ból głowy (w 80%), osłabienie (w 66%), zawroty głowy (w 60%), biegunkę (w 51%), ból brzucha (w 40%) i wymioty (w 34%). Continue reading „Choroba i wyniki kliniczne u pacjentów z Ebolą w Sierra Leone”

Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym

Najbardziej rozpowszechniony fenotyp astmy charakteryzuje się zapaleniem eozynofilowym zdominowanym przez komórkę T pomocniczą typu 2 (Th2). Celowanie terapeutyczne GATA3, ważnego czynnika transkrypcyjnego szlaku Th2, może być korzystne. Oceniliśmy bezpieczeństwo i skuteczność SB010, nowego enzymu DNA (DNAzyme), który jest w stanie rozszczepić i zdezaktywować informacyjny RNA GATA3 (mRNA). Metody
Przeprowadziliśmy randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne SB010 z udziałem pacjentów, którzy cierpieli na astmę alergiczną z eozynofilią plwociny i którzy również wykazywali dwufazową wczesną i późną odpowiedź astmatyczną po prowokacji alergenami laboratoryjnymi. W sumie można było ocenić 40 pacjentów; 21 zostało przydzielonych do otrzymywania 10 mg SB010, a 19 zostało przydzielonych do otrzymania placebo, z każdym badanym lekiem podawanym przez inhalację raz dziennie przez 28 dni. Wyzwanie alergenowe przeprowadzono przed i po okresie 28 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była późna odpowiedź astmatyczna określona ilościowo przez zmianę pola pod krzywą (AUC) dla wymuszonej objętości wydechowej w ciągu sekundy (FEV1). Continue reading „Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym”

Choroba i wyniki kliniczne u pacjentów z Ebolą w Sierra Leone AD 3

Spośród tych pacjentów 106 (50%) miało pozytywne wyniki w testach na EBOV. Rozkład EVD w zależności od wieku był bimodalny, ze szczytową częstością u dzieci w wieku powyżej 15 lat oraz wśród osób dorosłych w wieku od 26 do 40 lat (ryc. S2 w Dodatku uzupełniającym). Wśród potwierdzonych przypadków 59 kobiet (60%) stanowiły kobiety, w tym ciężarna, która poroniła tuż przed rozpoznaniem. Większość pacjentów (92%) pochodziła z Kailahun District, a większość z nich (82%) pochodziła od dwóch naczelnych w tej dzielnicy, Jawei i Kissi Teng (tabele S1 i S2 oraz ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). Nasze poprzednie badania sekwencyjne zidentyfikowały trzy genetycznie różne grupy EBOV wśród pacjentów z EVD w Sierra Leone (ryc. Continue reading „Choroba i wyniki kliniczne u pacjentów z Ebolą w Sierra Leone AD 3”

AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 2

Przeprowadziliśmy badanie fazy w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności AZD9291 u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR, u których rozwinęła się oporność na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. Metody
Pacjenci
Pacjenci kwalifikowali się do włączenia do badania, jeśli mieli miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC, jeśli mieli znaną mutację uwrażliwiającą na inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR lub mieli wcześniejszą korzyść kliniczną (zgodnie z definicją kryteriów Jackmana w Tabeli S1 Dodatku Uzupełniającego22) od leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR, i jeśli mieli radiologicznie udokumentowaną progresję choroby, podczas gdy wciąż otrzymywali takie leczenie. Nie było górnej granicy liczby wcześniejszych inhibitorów EGFR lub terapii ogólnoustrojowych. Szczegóły dotyczące testowania EGFR T790M oraz kryteriów włączenia i wyłączenia znajdują się w Dodatkowym dodatku.
Przestudiuj badanie
Badanie to przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji. Protokół, który jest dostępny na stronie, został zatwierdzony przez lokalną instytucję kontrolną każdej uczestniczącej strony. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed badaniem. Continue reading „AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 2”

Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 5

Pod koniec 28-dniowego okresu badania poziom tryptazy w plwocinie był znacząco niższy w grupie SB010 niż w grupie placebo (mediana 6,39 ng na mililitr [przedział międzykwartylowy, 2,03 do 13,88] w stosunku do mediany, 13,10 ng na mililitr [ odstęp międzykwartylowy, 6,05 do 22,77], P = 0,05). Na wywołane alergenem poziomy FeNO i nadreaktywność dróg oddechowych na metacholinę pozostały niezmienione przez SB010 lub placebo 24 godziny po prowokacji (Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). Bezpieczeństwo i zdarzenia niepożądane
Tabela 1. Tabela 1. Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły podczas 28-dniowego okresu badania, w zależności od układu narządowego. Nie zanotowano istotnych różnic w zdarzeniach niepożądanych między pacjentami otrzymującymi SB010 a pacjentami otrzymującymi placebo w trakcie 28-dniowego okresu badania. Ośmiu pacjentów w grupie placebo, w porównaniu z sześcioma pacjentami z grupy SB010, miało zdarzenie niepożądane (Tabela 1). Continue reading „Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 5”

Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 4

Obliczenie wartości AUC było oparte na procentowej wartości wyjściowej wartości FEV1 w czasie przy użyciu reguły trapezów, zgodnie z opisem w planie analizy statystycznej w protokole. Czterech pacjentów w grupie SB010 i trzech pacjentów w grupie placebo miało późną odpowiedź astmatyczną tylko w pierwszym badaniu prowokacji alergenem wstępnym. W przypadku tych pacjentów dane dotyczące czynności płuc w tym wyzwaniu zastosowano jako wartość wstępną; dla wszystkich innych pacjentów, wartością podstawową była odpowiedź na drugie wywołanie alergenu wykonane bezpośrednio przed leczeniem. Inne punkty końcowe analizowano również za pomocą tego samego modelu lub z testami sumy rang Wilcoxona. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wymieniono w zależności od pacjenta i obliczono statystyki opisowe. Dalsze szczegóły dotyczące metod statystycznych podano w protokole. Wyniki
Pacjenci
W grupie SB010 21 pacjentów ukończyło wszystkie badania; w grupie placebo 18 ukończyło ocenę późnej odpowiedzi na astmę, a 19 ukończyło ocenę wczesnej odpowiedzi na astmę (ryc. Continue reading „Alergenowe reakcje astmatyczne zmodyfikowane przez specyficzny dla GATA3 DNAzym AD 4”

AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 3

Obrazowanie mózgu było wymagane tylko u pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu. Restaging skany uzyskano w odstępach 6-tygodniowych podczas leczenia i oceniono je przez badaczy i niezależny przegląd centralny, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST), wersja 1.1 (tabela S2 w dodatkowym dodatku). Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi określono jako odsetek pacjentów z co najmniej jedną potwierdzoną odpowiedzią przed jakimkolwiek dowodem progresji. Analiza statystyczna
W przypadku kohort do zwiększania dawki, poziomy dawek wybrano po przeanalizowaniu wszystkich dostępnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa i farmakokinetyki. W przypadku drugorzędnych punktów końcowych skuteczności i bezpieczeństwa dane zebrano od pacjentów w grupach zwiększających dawkę i zwiększających dawkę. Dane dotyczące bezpieczeństwa są zestawione dla wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę AZD9291. Dane dotyczące skuteczności podsumowano dla wszystkich pacjentów i dla pacjentów w kohortach ekspansji, których status EGFR T790M był znany na podstawie testów centralnych. Continue reading „AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR AD 3”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 6

Zaobserwowano brak równowagi numerycznej w częstości występowania złośliwych i przednowotworowych nowotworów piersi: 10 zdarzeń u dziewięciu kobiet w grupie liraglutydu w porównaniu z 3 zdarzeniami u trzech kobiet w grupie placebo. Większość kobiet z zdarzeniami miała ponadprzeciętną utratę wagi (patrz sekcja Wyniki bezpieczeństwa w dodatkowym dodatku). Nie obserwowano przypadków raka rdzeniastego tarczycy lub przerostu komórek C, a leczenie liraglutydem nie powodowało zwiększenia stężenia kalcytoniny w surowicy. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic między grupami w odniesieniu do ocen zdrowia psychicznego, w tym zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami psychicznymi i depresji na podstawie kwestionariusza lub wyników zachowań samobójczych (zobacz sekcję Wyniki dotyczące bezpieczeństwa w Dodatkowym dodatku).
Spontaniczną hipoglikemię odnotowało 32 z 2481 pacjentów (1,3%) w grupie liraglutydowej i 13 z 1242 pacjentów (1,0%) w grupie placebo (patrz sekcja Wyniki dotyczące bezpieczeństwa w Dodatkowym dodatku); żadne wydarzenia nie były poważne ani nie wymagały pomocy osób trzecich.21
Dane dotyczące zmian w stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych i obniżających stężenie lipidów oraz dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa podano w rozdziale Wyniki dotyczące bezpieczeństwa w dodatkowym dodatku, a wyniki z drugiego randomizowanego okresu po zakończeniu głównego badania 56-tygodniowego przedstawiono w Tabeli S19 w dodatkowym dodatku. W związku z zaprzestaniem leczenia nie obserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do zmiennych bezpieczeństwa lub przypadków objadania się.
Dyskusja
Liraglutyd w dawce 3,0 mg raz na dobę, stosowany jako dodatek do diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej, wiązał się ze zwiększoną utratą wagi u osób dorosłych z nadwagą i otyłością, u których nie występowała cukrzyca, co potwierdziło wyniki w poprzednich badaniach 10,11 wykazano, że Liraglutyd przewyższa placebo w odniesieniu do wszystkich trzech końcowych punktów końcowych. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 6”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 4

Grupa liraglutydu miała również większą redukcję niż grupa placebo w średnim obwodzie talii i BMI (tabela 2). Kilka analiz czułości potwierdziło wyższość liraglutydu w stosunku do placebo w odniesieniu do końcowych punktów odniesienia (Tabela Liraglutyd okazał się być mniej skuteczny u pacjentów ze średnim BMI 40 lub wyższym niż u pacjentów z niższym BMI (ryc. S4 w Dodatkowym dodatku). Szacowane średnie zmiany masy ciała i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabelach S6 i S8 w dodatkowym dodatku.
Kontrola glikemiczna
Ryc. 2. Ryc. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 4”

Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 3

Zestaw do analizy bezpieczeństwa obejmował wszystkich pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy badanej i byli narażeni na działanie badanego leku. Brakujące wartości zostały przypisane za pomocą metody ostatnia obserwacja przeniesiona do przodu dla pomiarów wykonanych po linii podstawowej. W przypadku masy stosowano tylko pomiary na czczo. Trzy końcowe punkty końcowe zostały przeanalizowane w porządku hierarchicznym. Do analizy średnich zmian w ciągłych punktach końcowych zastosowano analizę modelu kowariancji. Model obejmował leczenie, kraj, płeć, stratyfikację BMI, stan w odniesieniu do stanu przedcukrzycowego podczas badań przesiewowych oraz interakcję pomiędzy warstwami BMI i stanem przedcukrzycowym jako efektami stałymi, z wartością bazową odpowiedniej zmiennej jako współzmiennej. Zmiany kategoryczne dla dychotomicznych punktów końcowych analizowano przy użyciu regresji logistycznej z tymi samymi ustalonymi efektami i współzmiennymi, co odpowiednia analiza kowariancji. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba 3,0 mg Liraglutydu w kontroli wagi AD 3”