AZD9291 w niedrobnokomórkowym raku płuc opornym na inhibitory EGFR

Mutacja EGFR T790M jest najczęstszym mechanizmem lekooporności na inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) u pacjentów z rakiem płuc z mutacją EGFR (rak płuca z mutacją EGFR). W modelach przedklinicznych wykazano, że inhibitor EGFR AZD9291 jest skuteczny przeciwko mutacjom wywołującym oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR i T790M. Metody
Podajemy AZD9291 w dawkach od 20 do 240 mg raz na dobę u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc, którzy udokumentowali radiologicznie progresję choroby po wcześniejszym leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. Badanie obejmowało kohorty zwiększania dawki i kohorty zwiększania dawki. W kohortach ekspansyjnych wymagane było wstępne biopsje guza do centralnego określenia statusu EGFR T790M. Pacjentów oceniano pod względem bezpieczeństwa, farmakokinetyki i skuteczności.
Wyniki
W sumie 253 pacjentów było leczonych. Spośród 31 pacjentów zakwalifikowanych do kohorty zwiększania dawki nie wystąpiły żadne efekty toksyczne ograniczające dawkę przy ocenianych dawkach. Dodatkowych 222 pacjentów leczono w pięciu kohortach ekspansji. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o charakterze ogólnym były biegunka, wysypka, nudności i zmniejszony apetyt. Ogólny obiektywny wskaźnik odpowiedzi nowotworu wyniósł 51% (95% przedział ufności [CI], 45 do 58). Spośród 127 pacjentów z potwierdzonym ośrodkowo EGFR T790M, których można było ocenić pod względem odpowiedzi, odsetek odpowiedzi wynosił 61% (95% CI, od 52 do 70). Natomiast wśród 61 pacjentów bez centralnie wykrywalnego EGFR T790M, u których można było ocenić odpowiedź, odsetek odpowiedzi wynosił 21% (95% CI, 12 do 34). Średni czas przeżycia bez progresji choroby wynosił 9,6 miesiąca (95% CI, 8,3 nie było osiągane) u pacjentów dodatnich pod względem EGFR T790M i 2,8 miesiąca (95% CI, 2,1 do 4,3) u pacjentów ujemnych pod względem EGFR T790M.
Wnioski
AZD9291 był wysoce aktywny u pacjentów z rakiem płuc z mutacją EGFR T790M, którzy mieli progresję choroby podczas wcześniejszej terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. (Finansowane przez AstraZeneca; numer ClinicalTrials.gov, NCT01802632.)
Wprowadzenie
Mutacje somatyczne w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) wykrywane są w około 30 do 40% niedrobnokomórkowych raków płuc (NSCLC) od pacjentów azjatyckich i 10% NSCLC od białych pacjentów.1-3 Mutacje EGFR prowadzą do konstytutywnej aktywacji sygnalizacji EGFR i transformacji onkogennej zarówno in vitro, jak i in vivo.4,5 Raki z mutacjami EGFR (raki z mutacją EGFR) zależą od przekazywania sygnałów przez EGFR dla wzrostu i przeżycia i często są wrażliwe na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. 6 Wśród pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR, leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (np. Gefitynibem, erlotynibem i afatynibem) wiąże się z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym od 56 do 74% i medianą czasu przeżycia wolnego od progresji 10 do 14 miesięcy; oba wyniki są lepsze od tych z chemioterapią opartą na platynie. 7-10
Pomimo początkowych odpowiedzi na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, większość pacjentów będzie miała progresję choroby w ciągu do 2 lat po rozpoczęciu leczenia (nabyta oporność) .7-10 U około 60% pacjentów mechanizm nabytej odporności jest rozwinięciem dodatkowa mutacja EGFR, EGFR T790M.11 Ta mutacja prowadzi do zwiększonego powinowactwa do ATP, zmniejszając w ten sposób zdolność konkurencyjnych, odwracalnych inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR, w tym gefitynibu i erlotynibu, do wiązania się z domeną kinazy tyrozynowej EGFR.12 Jedna strategia przezwyciężenie tego mechanizmu oporności polega na zastosowaniu nieodwracalnych inhibitorów EGFR.13 Chociaż wykazano, że nieodwracalne inhibitory EGFR, afatynib i dakomitinib, są skuteczne w modelach przedklinicznych, wiążą się z odsetkiem odpowiedzi poniżej 10% i bez progresji. przeżycie trwające krócej niż 4 miesiące u pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali wcześniej leczenie gefitynibem lub erlotynibem, prawdopodobnie z powodu niezdolność afatynibu lub dakomitinibu do hamowania EGFR T790M w klinicznie osiągalnych dawkach.14-17 Ponadto silne hamowanie EGFR typu dzikiego przez te środki jest związane ze skórnymi i żołądkowo-jelitowymi efektami toksycznymi.18,19 Opcje leczenia po niepowodzeniu w ten sposób inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR jest ograniczony i obejmuje cytotoksyczną chemioterapię lub leczenie wspomagające
AZD9291 (AstraZeneca) jest doustnym, silnym, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR, który jest selektywny pod względem mutacji uwrażliwiających inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR i mutacji oporności na T790M (ryc. S1 w Dodatku Aneks, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu) .21 W porównaniu z poprzednimi inhibitorami EGFR, AZD9291 wykazuje znacznie mniejszą aktywność in vitro wobec EGFR typu dzikiego.21 W badaniach obejmujących zmodyfikowane genetycznie mysie modele NSCLC z mutacją EGFR, AZD9291 wykazywał aktywność przeciwnowotworową w guzach EG85 L858R, która była podobna do afatynib, ale AZD9291 był znacząco skuteczniejszy niż afatynib w guzach EGFR L858R, które miały równoczesną T7
[przypisy: bardzo rzadkie choroby genetyczne, bardzo rzadkie choroby genetyczne Warszawa, koncentracja życia wokół picia ]

Powiązane tematy z artykułem: aha kwasy bardzo rzadkie choroby genetyczne koncentracja życia wokół picia