Konstytucyjna aktywacja katalitycznej jednostki PKA w zespole nadnerczy

Zespół Cushinga niezależny od kortykotropiny jest spowodowany przez nowotwory lub rozrost kory nadnerczy. Molekularna patogeneza gruczolaków nadnercza wytwarzających kortyzol nie jest dobrze poznana. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie exome próbek tkanek nowotworowych od 10 pacjentów z gruczolakami nadnercza wytwarzającymi kortyzol i ocenialiśmy nawracające mutacje w genach kandydujących u dodatkowych 171 pacjentów z guzami kory nadnerczy. Przeprowadzono również analizę liczby kopii genomewidu u 35 pacjentów z hiperplazjami kory nadnerczy wydzielającymi kortyzol. Badaliśmy skutki tych defektów genetycznych zarówno klinicznie, jak i in vitro.
Wyniki
Sekwencjonowanie exome ujawniło mutacje somatyczne w PRKACA, które koduje katalityczną podjednostkę cyklicznej zależnej od AMP kinazy białkowej (kinaza białkowa A [PKA]), w 8 na 10 gruczolakach (ok. 617A ? C w 7 i c.595_596insCAC w 1). Ogólnie, mutacje somatyczne PRKACA z identyfikowano w 22 z 59 jednostronnych gruczolaków (37%) od pacjentów z jawnym zespołem Cushinga; mutacje te nie były wykrywalne u 40 pacjentów z subklinicznym hiperkortyzolemizmem lub u 82 pacjentów z innymi guzami nadnerczy. Spośród 35 pacjentów z hiperplazjami wytwarzającymi kortyzol 5 (w tym 2 krewnych pierwszego stopnia) miało przyrost linii płciowej (kopiowanie) regionu genomowego na chromosomie 19, który obejmuje PRKACA. W badaniach in vitro wykazano zaburzone hamowanie obu katalitycznych mutantów podjednostek PKA przez podjednostkę regulującą PKA, podczas gdy komórki od pacjentów z wyjściowymi chromosomami linii zarodkowej wykazały podwyższony poziom białka w podjednostce katalitycznej PKA; w obu przypadkach zwiększono aktywność podstawową PKA.
Wnioski
Stwierdzono, że zmiany genetyczne katalitycznej podjednostki PKA są związane z chorobą człowieka. Powielanie tego genu przez linię komórkową prowadziło do obustronnych hiperpl azji nadnerczy, podczas gdy mutacje somatyczne PRKACA powodowały jednostronne gruczolaki nadnercza wytwarzające kortyzol. (Finansowane przez Siódmy Program Ramowy Komisji Europejskiej i inne).
Wprowadzenie
Endogenny hiperkortyzolizm, określany jako zespół Cushinga, wiąże się z dużą zachorowalnością i śmiertelnością.1 Kiedy zespół Cushinga jest ciężki, pacjenci mają objawy kataboliczne, takie jak osłabienie mięśni, kruchość skóry, osteoporoza i ciężkie następstwa metaboliczne.2 Hipertretność kortyzolu może być prowadzona przez nadmiar przysadki lub ektopowej kortykotropiny lub może być spowodowany guzami lub hyperplazją kory nadnerczy z produkcją kortyzolu niezależną od kortyzotyny. Gruczolaki nadnerczy są powszechne, z częstością co najmniej 3% u osób w wieku powyżej 50 lat.3 Podczas gdy tylko podgrupa tych guzów jest związana z jawnym zespołem Cushinga, występuje pewien stopień nadmiaru kortyzolu, w zależności od kr yteriów diagnostycznych zastosowany, u 4 do 47% pacjentów z gruczolakami nadnerczy i jest powiązany z szeregiem fenotypów, od nadciśnienia tętniczego po zespół metaboliczny i osteoporozę.5
Molekularna patogeneza gruczolaków nadnercza produkujących kortyzol nie jest dobrze poznana [hasła pokrewne: dentysta legnica, oprogramowanie stomatologiczne, klinika stomatologiczna warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta legnica klinika stomatologiczna warszawa oprogramowanie stomatologiczne